L’Osteonecrosi delle ossa mascellari (OsteoNecrosis of the Jaw – ONJ) associata a farmaci è una complicanza possibile in pazienti con patologia oncologica e osteometabolica in cura con farmaci a rischio.

L’Odontoiatra, in qualità di medico della salute orale, ricopre un ruolo di primaria importanza nella prevenzione di questa patologia.

Ma quali sono i farmaci implicati nell’eziopatogenesi dell’Osteonecrosi mascellare (farmaci cosiddetti a rischio)?

Farmaci a rischio Osteonecrosi

In questo momento i dati disponibili sull’Osteonecrosi associata a farmaco sono riconducibili a due principali tipi di medicamenti:

•farmaci con prevalente attività anti-riassorbitiva, quali bisfosfonati e denosumab (anticorpo monoclonale che inibisce il complesso RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor-kB Ligand);

•farmaci con prevalente attività anti-angiogenetica, quali: bevacizumab, aflibercept (inibitori del fattore di crescita endovascolare: Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF); sunitinib, sorafenib, cabozantinib (inibitori della tirosin-chinasi: Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs,), everolimus e temsirolimus (inibitori del bersaglio della rapamicina nei mammiferi, mammalian Target of Rapamycin, mTOR).

Vediamo nel dettaglio le caratteristiche dei singoli farmaci suddivisi per categorie.

  • Farmaci anti-riassorbitivi

La classe farmacologica più accreditata come associata alla complicanza e quindi anche più indagata è chiaramente rappresentata dai bifosfonati, farmaci coinvolti nel metabolismo osteoclastico, utilizzati principalmente in pazienti con metastasi ossee e in passato anche nel trattamento di forme di osteoporosi.

  1. Bisfosfonati

I bisfosfonati (BP), comunemente detti anche bifosfonati o difosfonati, figurano tra i 20 farmaci più prescritti al mondo e sono usati dal 1960 per il trattamento di diverse condizioni patologiche del sistema scheletrico.

Sono analoghi sintetici dei pirofosfati inorganici, con un atomo di carbonio centrale al posto dell’ossigeno e due catene fosforiche.

In genere, l’Osteonecrosi da bisfosfonati si manifesta inizialmente con un ritardo nella guarigione delle ossa mascellari in seguito a intervento di chirurgia orale, soprattutto in pazienti con altri fattori di rischio, sistemici o locali (ad esempio patologia infiammatoria dento-parodontale).

A oggi, i BP rappresentano la principale categoria di farmaci associata a ONJ, sebbene non esista un modello univoco di patogenesi della patologia BP-relata.

  1. Denosumab

Il denosumab è un anticorpo monoclonale umano IgG2 prodotto da una linea di cellule ovariche di criceto cinese mediante tecnologia DNA ricombinante.

È un farmaco anti-riassorbitivo, il suo meccanismo d’azione si basa su un legame ad alta affinità con la proteina RANK-L (Receptor Activator of Nuclear factor-kB Ligand) prodotta dagli osteoblasti a seguito di numerosi stimoli, fra cui ormoni, citochine e fattori di crescita.

Il RANKL è in grado di legarsi a un recettore specifico RANK (Receptor Activator of Nuclear factor-kB) espresso sia sulle cellule progenitrici degli osteoclasti (monociti), sia sugli osteoclasti maturi. 

L’interazione del RANKL-RANK determina la differenziazione, la funzionalità e la sopravvivenza degli osteoclasti.

Da giugno 2010 è stato approvato il suo utilizzo per il trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa con maggior rischio di fratture; nel mese di novembre dello stesso anno, è stato indicato, a dosaggio superiore, per la prevenzione di complicanze scheletriche da metastasi ossee.

Il denosumab possiede un profilo di sicurezza paragonabile ai BP e una efficacia terapeutica sovrapponibile in termini di prevenzione di perdita ossea in tutte quelle condizioni di osteopenia primaria o di osteopenia secondaria.

Attualmente, il denosumab viene quindi utilizzato nel trattamento di:

•osteoporosi in donne in post-menopausa ad aumentato rischio di fratture;

•perdita ossea associata a terapia di deprivazione androgenica in uomini con cancro alla prostata ad aumentato rischio di fratture;

•perdita ossea associata a ormonoterapia (inibitori dell’aromatasi e altri farmaci) in donne in trattamento adiuvante per carcinoma della mammella;

•prevenzione di complicazioni a carico dell’apparato scheletrico in adulti con tumori solidi con metastasi ossee;

•trattamento di pazienti con tumore a cellule giganti dello scheletro.

Finora non è stato autorizzato l’utilizzo per il trattamento del mieloma multiplo.

Il protocollo terapeutico a seconda del tipo di patologia di base è il seguente:

•osteoporosi: 60 mg sottocute ogni sei mesi.

•metastasi ossee da patologie oncologiche: 120 mg sottocute ogni 4 settimane.

Ovviamente questi protocolli possono subire variazioni in relazione alla obiettività clinica e soggettività.

  • Farmaci con attività anti-angiogenetica
  1. Inibitori del VEGF

Il VEGF è uno dei principali fattori di crescita nel determinare l’angiogenesi tumorale, il processo di crescita dei vasi sanguigni che alimentano la neoplasia.

Gli inibitori recettoriali di VEGF sono in grado di ostacolare lo sviluppo della rete di vasi sanguigni che consente al tumore di alimentarsi e, di conseguenza, aiutano ad arrestare la crescita tumorale potenziando l’effetto della chemioterapia.

Ecco i principali farmaci:

  • Bevacizumab

Anticorpo monoclonale, prodotto mediante la tecnica DNA ricombinante, costituito per il 93% da frammenti di IgG umane, fondamentali per limitarne l’immunogenicità e per incrementarne l’emivita e, per il 7%, da regioni di derivazione murina, che contengono il sito di legame antigenico.

Si lega al VEGF, impedendo a quest’ultimo di legarsi ai suoi recettori (VEGFR-1 e VEGFR-2), sulle cellule endoteliali.

Così neutralizzato, il VEGF non attiva i suoi recettori e impedisce la neo-angiogenesi.

Bevacizumab in associazione con altri chemioterapici è stato approvato per il trattamento di: carcinoma colon-rettale, mammario, polmonare non a piccole cellule, ovarico, della cervice uterina e renale (in stadi avanzati, metastatici e recidivanti); glioblastoma; maculopatia degenerativa senile (in monoterapia e modalità off label).

Dal 2008 sono stati segnalati numerosi casi di ONJ in pazienti trattati con bevacizumab, sia in monoterapia che in associazione con BP.

  • Aflibercept

Chiamato anche “VEGF-trap”, è un recettore solubile, prodotto in laboratorio mediante tecnologia DNA ricombinante e di captazione, che lega il VEGF-A con un’affinità maggiore di quella dei recettori nativi.

L’ aflibercept impedisce il legame dei ligandi endogeni e l’attivazione dei recettori VEGF; cosi si determina l’inibizione della proliferazione di cellule endoteliali e della neo-angiogenesi tumorale.

Attualmente aflibercept è approvato per il trattamento del carcinoma colo-rettale, ma sono in corso sperimentazioni per validare la sua efficacia anche per altre neoplasie.

Aflibercept sembrerebbe potenzialmente in grado di determinare ONJ. Tuttavia, dato che in futuro aflibercept sarà un farmaco frequentemente somministrato ai pazienti con carcinoma al colon (i quali, comunemente risultano parzialmente pre-trattati con bevacizumab), è prevedibile che si registrerà un numero maggiore di casi di ONJ in tale categorie di pazienti.

  • Inibitori delle tirosin-chinasi

Gli inibitori delle tirosin-chinasi (TKIs) costituiscono una classe di piccole molecole che agiscono attraverso un’inibizione del dominio chinasico recettoriale di numerose forme mutate di proteinchinasi.

Sono farmaci con effetti differenziati: bloccano la crescita del tumore e inibiscono l’angiogenesi attraverso meccanismi multi-target.

Un gran numero di TKI sono stati registrati come attivi e autorizzati per il trattamento del carcinoma renale, del tumore stromale gastrointestinale (Gastro Intestinal Stromal Tumors, GIST) e di altri tumori (ad esempio tumori tiroidei, tumori neuroendocrini ecc.); tuttavia, sono in via di valutazione studi di fase II e di fase III del farmaco in varie altre patologie oncologiche. I dati disponibili su ONJ e TKI riguardano prevalentemente il sunitinib (e in misura minore sorafenib, regorafenib, cabozantinib), anche se nessuno in trial clinici adeguatamente condotti.

Isolati case report riportano l’evento avverso in pazienti con carcinoma renale e con carcinoma tiroideo in monoterapia rispettivamente con sunitinib e cabozantinib; mentre sia per le stesse molecole che per altri TKIs la maggior parte delle segnalazioni coinvolge pazienti con pregressa o concomitante somministrazione di BP23.

  • Inibitori di mTOR

Gli inibitori di mTOR sono utilizzati sia come immunosoppressivi che come antitumorali.

La loro somministrazione è autorizzata per il trattamento del carcinoma renale, della mammella e del tumore neuroendocrino del pancreas e per la prevenzione del rigetto d’organo. Il loro potenziale ruolo nell’insorgenza di ONJ sarebbe da ricondurre all’attività di alterazione del segnale VEGF mediato.

Anche per questa categoria di farmaci si riportano sporadiche segnalazioni e stime di incidenza relativamente basse.

L’incidenza del fattore odontoiatrico

L’osteonecrosi dei mascellari tende a presentarsi principalmente in pazienti affetti da mieloma multiplo, tumore al seno, carcinoma prostatico e osteoporosi.

I pazienti affetti da tumore al rene risulterebbero essere un’ulteriore popolazione particolarmente vulnerabile.

Dovrebbero essere considerati come a rischio tutti i pazienti in trattamento con farmaci anti-riassorbimento (bifosfonati) in testa e anche anti–angiogenesi, soprattutto se in cosomministrazione.

Il fattore odontoiatrico principale risulta essere l’estrazione dentaria (45%) seguito dalle parodontopatie (10%): un buon compenso di salute orale risulta al contrario essere un fattore protettivo.

Tratto dall’articolo originale presente sul sito di Accademia Tecniche Nuove https://accademiatn.it .